环球热资讯！GLP-1三连发：口服司美格鲁肽，史上最强减重retatrutide，非肽小分子，该来的都来了.

Key Takeaways:

>>最近，几款重磅的GLP-1受体激动剂药物：Novo Nordisk（诺和诺德）的semaglutide（司美格鲁肽，口服制剂），Eli Lilly（礼来）的retatrutide（针剂）和orforglipron（口服制剂），其临床研究结果公布在了美国糖尿病协会会议（ADA），以及随后的《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》期刊上。

(相关资料图)

>>OASIS 1（3期临床）研究显示，口服司美格鲁肽50mg，每天一次，68周减重幅度%，85%的患者减重超过5%，34%的患者减重超过20%。

>>retatrutide的2期临床研究显示，皮下注射retatrutide 12mg，每周一次，48周减重幅度%，100%的患者减重超过5%，63%的患者减重超过20%。

>>orforglipron的2期临床研究显示，口服orforglipron 45mg，每天一次，36周减重幅度%，90%的患者减重超5%，48%的患者减重超15%。

>>在GLP-1的R&D竞赛中，GLP-1药物向着口服制剂，多靶点，多重临床获益（多适应症）和长效性的趋势发展，其中诺和的司美格鲁肽进度较为领先，已经率先完成口服司美的3期临床。

>>而礼来的2个新药：orforglipron，相较于现有的肽类药物，更容易制成口服制剂，方便使用和生产，价格也可能更便宜；retatrutide，则具有前所未有的疗效，甚至可能会提高药物治疗肥胖的行业标准。

>>除了关注GLP-1新药的疗效之外，还有几个方面值得重视：其一，是药物的长期安全性；其二，就是对于“减肥”的off-label use，药物可能会被非肥胖人群滥用；最后就是，使用强效的GLP-1药物减肥的人如果停止服药，很可能会重新增重，需要配合良好的生活习惯和锻炼，并长期坚持。

具有降糖和减肥双重效果的“网红神药”GLP-1最近又开始刷屏了。短短一周内，有3篇围绕GLP-1在减肥领域突破性进展的临床研究，其结果分别公布在了美国糖尿病协会会议（ADA），以及随后的《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》期刊上（图1）[1-3]。

这些肥胖治疗的药物分别是来自Novo Nordisk（诺和诺德）的semaglutide（司美格鲁肽，口服制剂），来自Eli Lilly（礼来）的retatrutide（针剂）和orforglipron（口服制剂）。前者是去年卖断货的大名鼎鼎的“减肥针”——司美格鲁肽的口服剂型；后两者是即将在未来几年内上市的礼来公司正在研发的新药。

在切入看临床研究之前，先来简单介绍下GLP-1药物。这类药物的全称应该是胰高血糖素样肽-1受体激动剂。

胰高血糖素样肽-1，即GLP-1，是一种在肠道中产生的激素蛋白，严格来说是一段多肽，它对体内血糖水平的调节起着重要作用。当我们进食后，GLP-1会增加胰岛素的分泌，减少胰高血糖素的分泌，从而降低血糖；同时，减慢胃排空速度，减缓食物从胃部进入小肠的速度，这有助于控制饮食和增加饱腹感。GLP-1药物就是通过靶向GLP-1受体，激发或者增强体内GLP-1激素的作用。其初衷本来是用于治疗糖尿病的，但人们发现减缓胃排空这一附加效果，在减重效果上竟然表现如此优异，才使得GLP-1从“降糖药”，摇身一变成了“减肥药”。毕竟，肥胖适应症的市场更大。

这里我们可以看到，同为GLP-1药物，但是药物的通用名却有2种，一种以“-tide”结尾，一种以“-pron”结尾。不同的后缀区别了2种药物类型，虽然同为GLP-1受体激动剂，但是“-tide”后缀表示肽类药物，而“-pron”后缀则表示非肽类药物，本质是一种更适合口服吸收的小分子（图4）[4]，但是他们都可以有效作用于GLP-1受体。

再来具体看下这3项研究。第一个是OASIS 1（NCT05035095）[1]，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估口服司美格鲁肽在治疗成人超重或肥胖方面的疗效和安全性。研究纳入了自2021年9月13日至11月22日的成人肥胖患者709例（患者BMI≥30 kg/m2，或者至少为27 kg/m²，同时伴有体重相关的并发症和共病；所有患者均没有2型糖尿病）。患者按1:1的比例随机分成2组：一组接受逐渐增加至50mg口服剂量的司美格鲁肽治疗，每天一次，持续68周；另一组接受相对应的安慰剂干预。研究主要终点是：体重较基线百分比变化，以及参与者在第68周达到至少5％的体重的减少。

结果发现（图5）：

在68周时，口服司美格鲁肽50mg治疗组的平均体重变化为-%，安慰剂组为-%，治疗差异为-%（95%CI：- ~ -，p<）

85%的患者减重超过5%（OR=，95%CI： ~ ，p<）

69%的患者减重超过10%（OR=，95%CI： ~ ，p<）

54%的患者减重超过15%（OR=，95%CI： ~ ，p<）

34%的患者减重超过20%（OR=，95%CI： ~ ，p<）

口服司美格鲁肽治疗组报告有更多的不良反应，主要为胃肠道不良事件（80% vs 46%，大多为轻度至中度）

第二个是NCT04881760，这是一项随机的、双盲的、安慰剂对照II期临床试验[2]，旨在评估不同剂量和剂量递增方案下的retatrutide，在没有2型糖尿病的肥胖患者中的疗效和安全性。研究纳入自2021年5月至2022年11月的被试对象338例。研究对象为BMI 30或更高的成年人，或BMI在27至30之间且至少有一种与体重相关的疾病的成年人。被试按照2:1:1:1:1:2:2的比例随机分配分别接受皮下注射retatrutide（1mg、4mg [初始剂量2mg]、4mg [初始剂量4mg]、8mg [初始剂量2mg]、8mg [初始剂量4mg] 或12mg [初始剂量2mg]）或安慰剂，每周一次，持续48周。研究主要终点是：基线至24周的体重百分比变化。

结果发现（图6）：

在24周时，retatrutide治疗组的平均体重变化为：1mg组的-%，合并4mg组的-%，合并8mg组的-%，12mg组的-%，安慰剂组为-%

在48周时，retatrutide治疗组的平均体重变化为：1mg组的-%，合并4mg组的-%，合并8mg组的-%，12mg组的-%，安慰剂组为-%

在48周时，接受retatrutide 4mg的参与者中， 92%减重超过5%，75%减重超过10%，60%减重超过15%

在48周时，接受retatrutide 8mg的有100%减重超过5%，91%减重超过10%，75%减重超过15%

在48周时，接受retatrutide 12mg的有100%减重超过5%，93%减重超过10%，83%减重超过15%

retatrutide最常见的不良事件是胃肠道事件；这些事件与剂量相关，严重程度多为轻度至中度，并可通过较低的起始剂量（2mg vs. 4mg）部分缓解

第三个研究是NCT05051579，这同样是一个随机的、双盲II期临床试验[3]，旨在评估口服orforglipron对于没有糖尿病的肥胖成人群体的疗效和安全性。研究纳入自2021年9月至2022年11月的被试对象272例。研究对象为18-75岁，没有糖尿病，BMI 30或更高，或者BMI在27至30之间且至少有一种与体重相关疾病的成人。被试随机分配，分别接受4种口服剂量orforglipron（12、24、36或45mg）或安慰剂的干预，每日一次，持续36周。研究终点是：在第26周（主要终点）和第36周（次要终点）较基线体重的百分比变化。

结果发现（图7）：

在26周时，口服orforglipron治疗组的平均体重变化为：12mg组的-%，24mg组的-%，36mg组的-%，45mg组的-%，安慰剂组为-%

在36周时，口服orforglipron 治疗组的平均体重变化为：12mg组的-%，24mg组的-%，36mg组的-%，45mg组的-%，安慰剂组为-%

在36周时，口服orforglipron治疗组有46%到75%的人体重减少了至少10%以上

orforglipron最常见的不良事件是胃肠事件，这些事件多为轻度至中度，导致10%到17%的参与者停药，安全性概况与GLP-1受体激动剂药物一致

肥胖是一种严重的全球健康问题，它与多种慢性疾病如心脏病、中风和2型糖尿病有关。目前批准用于治疗肥胖症的药物数量有限，GLP-1药物只有诺和的利拉鲁肽（liraglutide，/每日一次）和司美格鲁肽（semaglutide， mg/每周一次），它们都是注射剂。这带来一个“患者依从性”的问题，大部分患者不愿意或者不能接受注射制剂，因此开发口服剂型一直是GLP-1药物迭代的趋势之一。然而，口服GLP-1的开发一直面临巨大挑战，因为这类药物在胃酸中容易降解。在这条路上，目前步调领先的就属诺和了，司美格鲁肽的口服剂型已经完成了3期临床（OASIS 1），并交出了一份令人满意的答卷。

然而，礼来两项2期临床数据的公布，从结果上看，分别从给药模式和减重疗效两个方面，开始向老大哥司美发起了挑战。我们可以看到，相较于司美格鲁肽，礼来的2个GLP-1确实提供了更大的产品优势。比如，orforglipron，相较于现有的肽类药物，更容易制成口服制剂，方便使用和生产，价格也可能更便宜；retatrutide，则具有前所未有的疗效，甚至可能会提高药物治疗肥胖的行业标准[8]。

然而，在肥胖症领域，参与R&D角逐的还有一家——Pfizer（辉瑞），也在开发一种名为danuglipron的口服GLP-1受体激动剂。在此前的一项为期16周的临床试验[5-7]中，效果最好的每日2次口服120毫克danuglipron的患者，16周平均减轻了体重，减重幅度约5%；但相较于安慰剂组，仍显著多减轻了。不过包括礼来的新药在内，它们的减重效果和安全性都需要通过更大规模和更长期的三期临床试验进一步确认。

从retatrutide的2期临床中，我们看到retatrutide有明显的剂量依赖和时间累积效应，并且最佳的疗效出现在12mg治疗组，24周平均减重-%，48周平均减重-%，83%减重超过15%，63%减重超过20%，26%的受试者减重超过30%。这无疑为这减重领域的竞争设定了新的标准，要知道目前获批的以及在临床试验中的GLP-1药物，大部分的减重效果在15%左右。而retatrutide在没有明显不良反应的基础上，仅花了24周，即可实现这一目标，随着治疗时间的延长，参与者在11个月可实现%的体重减轻，这是前所未有的减重水平[8]。另外值得注意的是，接受retatrutide治疗的参与者在停药的48周内持续减重，体重减少曲线的轨迹表明，尚未达到平台，这意味着，在未来更长时间的三期试验中可能观察到更大的体重减轻期[8]。Lilly表示，计划在今年晚些时候向FDA提交Tirzepatide用于治疗肥胖症和超重成人的新药申请。

推测retatrutide如此有效的原因是其多靶点的特性，这也是GLP-1药物迭代的趋势之一。Retatrutide是一种三重激动剂，它同时作用于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）、胰高血糖素依赖性胰岛素促泌肽受体（GIPR）和胰高血糖素受体（GCGR）。它可以通过增加能量消耗，降低卡路里摄入量，同时减少食欲[9]，进而达到减重的目的。

而orforglipron是一种非肽类分子，易于生产并包装成药丸。虽然这种药物的价格尚未确定，但它可能比现有的减重药物便宜得多。目前获批上市的用于肥胖治疗的司美格鲁肽，标价超过每月1000美元，有时还会出现供应短缺的情况。Orforglipron无疑会给患者提供除注射以外的更多选择，并且其更低的价格可能会将药物治疗肥胖带给更广泛的人群[8]。

另一方面，得益于GLP-1药物的多重机制，上述这些中枢作用的抗肥胖药物，不仅仅在于减重这一临床获益，考虑到它们的附加效益，包括最常见的代谢和心血管效应，以及对神经退行性疾病的疗效，这为个性化治疗提供了可能。使得临床有合适的方案提供给一些例如合并糖尿病，心血管等疾病的肥胖患者[10]（图8）。

新药的出现让减肥领域一片欣欣向荣。但是仍有几片乌云高悬头顶。其一，是药物的长期安全性，从研究中可以看到，虽然不良反应多为轻至中度的呕心、呕吐，但是确实有被试因不良反应而停药。另外，辉瑞也在6月26号宣布其另一款在研的肥胖和糖尿病新药——lotiglipron，因为观察到转氨酶升高而被叫停[6]。更不用说目前的临床研究也仅持续一年左右，我们并没有更长期的安全性数据。司美格鲁肽本身的说明书中就明确标注了，药物具有甲状腺肿瘤的潜在风险，其他还包括胰腺炎、急性肾损伤、视网膜损害、心率增快等风险。

其二，就是对于“减肥”的off-label use，药物可能会被非肥胖人群滥用。从去年国内司美卖断货就可以知道，有很多并不真的是肥胖的“患者”去处方司美格鲁肽，而且是在司美并没有获得NMPA批准用于肥胖治疗的情况下。某红书的过度宣传，夸大效果，避开安全性问题，甚至不排除有黄牛代处方的现象。虽然目前监管部门还没有介入，但这对于药品安全的枉顾，销售市场的乱象，于企业于社会始终是一个隐患。

最后就是，使用orforglipron或retatrutide的人如果停止服药，很可能会重新增重。这其实和节食和运动减重一个道理，一旦停止良好的干预，回到坏的生活习惯，肥胖不可避免。即使是长效减肥药物也无法解决肥胖流行的根本原因，健康食品，积极锻炼和规律作息才是关键，但是这对许多人来说却十分难得。（完）

*文章不构成任何诊疗相关建议，仅供医（药）学背景小伙伴参考学习

参考文献：

[1] Filip K Knop, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Lancet. 2023;DOI:/S0140-6736(23)01185-6

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. N Engl J Med. 2023;/NEJMoa2301972. doi:/NEJMoa2301972

[3] Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity [published online ahead of print, 2023 Jun 23]. N Engl J Med. 2023;/NEJMoa2302392. doi:/NEJMoa2302392

[4] Kawai T, Sun B, Yoshino H, et al. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(47):29959-29967. doi:

[5] Saxena AR, Frias JP, Brown LS, et al. Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2314493. Published 2023 May 1. doi:.14493

[6] /news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-glp-1-ra-clinical-development

[7] /ct2/show/study/NCT03985293

[8] Sidik S. Beyond Ozempic: brand-new obesity drugs will be cheaper and more effective [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Nature. 2023;/d41586-023-02092-9. doi:/d41586-023-02092-9

[9] Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):. doi:.

Guglielmi V, Bettini S, Sbraccia P, et al. Beyond Weight Loss: Added Benefits Could Guide the Choice of Anti-Obesity Medications. Curr Obes Rep. 2023;12(2):127-146. doi:/s13679-023-00502-7

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